Surveillance and pathogenicity of lyssaviruses

Eggerbauer, Elisa GND

Rabies, a zoonotic disease known since ancient times, is caused by lyssaviruses and almost always fatal once clinical signs develop. Although most of Europe, including Germany, is free of terrestrial rabies, bat rabies is still present. Surveillance in Europe showed that most bat rabies cases are caused by European bat lyssavirus 1 (EBLV-1). For this virus spill-over infections in various terrestrial mammals including humans have been described. Two genetic sublineages of EBLV-1 exist and a third one has been proposed. Furthermore, insertions and deletions were found in the genomes of selected isolates. Since it was proven for other lyssaviruses that genetic variation can have an impact on the pathogenicity of the respective isolates, it was investigated if the same is true for EBLV-1. Differences in the pathogenicity of investigated isolates were discovered after intranasal and intramuscular inoculation, although at the moment it is impossible to determine the exact cause. Upon comparison of the different inoculation routes, i.e. intracranial, intramuscular and intranasal, differences in the clinical signs of the mice as well as in the virus distribution within the brain were discovered. The isolates used in the pathogenicity study were obtained in the scope of passive surveillance, providing another example of the benefit of such programs. Furthermore, surveillance is important to assess the potential human health threat of endemic bat rabies by providing epidemiological data. Passive surveillance led to the detection of 362 bat rabies cases in Germany until 2016. The majority were caused by EBLV-1, but five cases of European bat lyssavirus 2 (EBLV-2) and six cases of Bokeloh bat lyssavirus (BBLV) were also discovered, including in 2015 the first case of BBLV in another bat species apart from its presumed reservoir host the Natterer's bat. Interestingly within the same year two additional cases of BBLV were found in Germany, doubling the number of BBLV cases there from three to six. Eight BBLV isolates were so far detected altogether and a division of the isolates into two genetic lineages A and B was possible. At the host level there is a massive distribution of virus to the peripheral organs. This sudden emergence of BBLV, despite similar surveillance intensity over the past years, is puzzling. The majority of human rabies cases are caused by rabid dogs and occur prominently in Asia and Africa, resulting in an estimated 59000 human deaths per year. In these regions rabies surveillance is hindered by several factors including challenges in rabies diagnosis. Therefore, alternative test methods to the standard diagnostic tests for rabies were developed, including Lateral flow devices (LFDs), which have potential for field use. However, the comparison of six commercially available LFDs performed here revealed that the tests have major deficits regarding their sensitivity and reproducibility.

Die Tollwut ist eine zoonotische Erkrankung, die durch Lyssaviren verursacht wird, welche mit dem Auftreten klinischer Symptome fast immer tödlich endet. Obwohl große Teile Europas inklusive Deutschland frei von terrestrischer Tollwut sind, spielt die Fledermaustollwut in diesen Gebieten eine wichtige Rolle. Die Fledermaustollwutüberwachung in Europa hat gezeigt, dass das Europäische Fledermaustollwutvirus 1 (EBLV-1) für die meisten Fälle verantwortlich ist. Vereinzelte Infektionen anderer Tierarten und des Menschen wurden beschrieben. Während für EBLV-1 zwei genetisch unterschiedliche Entwicklungslinien anerkannt sind, ist eine dritte derzeit noch in Diskussion. Bei einigen wenigen EBLV-1 Isolaten wurden bislang einzigartige Insertionen und Deletionen in bestimmten Bereichen des Genoms beschrieben. Wie für andere Lyssaviren bereits gezeigt wurde, können genetische Variationen die Pathogenität beeinflussen. Daher bestand ein wesentlicher Teil dieser Arbeit darin, herauszufinden, ob dies auch bei derartigen EBLV-1 Isolaten zutrifft. Unterschiede in der Pathogenität der untersuchten Isolate wurden nach intranasaler und intramuskulärer Inokulation von Mäusen gefunden. Allerdings ist unklar, welcher dieser genetischen Unterschiede dafür verantwortlich ist. Beim Vergleich der unterschiedlichen Inokulationsrouten, d.h. intrakranial, intramuskulär und intranasal, wurden Unterschiede im klinischen Bild der inokulierten Mäuse sowie der Virusverteilung im Gehirn gefunden. Die für die Pathogenitätsstudie verwendeten EBLV-1 Isolate wurden im Rahmen der passiven Fledermaustollwutüberwachung gefunden und stellen damit ein Beispiel für den Nutzen solcher Programme dar. Darüber hinaus ist die Überwachung und anschließende Auswertung epidemiologischer Daten eine wichtige Voraussetzung für die Risikobewertung hinsichtlich einer potentiellen Gefährdung des Menschen durch endemische Fledermaustollwut. Im Rahmen der passiven Überwachung wurden bis zum Jahr 2016 insgesamt 362 Fledermaustollwutfälle in Deutschland diagnostiziert. Während EBLV-1 für den Großteil dieser Fälle verantwortlich war, entfielen fünf Fälle auf das Europäische Fledermaustollwutvirus 2 (EBLV-2) und sechs Fälle auf das Bokeloh Fledermaustollwutvirus (BBLV). Einer dieser durch BBLV verursachten Tollwutfälle wurde 2015 in einer anderen Fledermausart als dem vermuteten Reservoir, der Fransenfledermaus, gefunden. Interessanterweise trat innerhalb eines Jahres eine unerwartete Häufung von BBLV Fällen auf. Insgesamt sind bislang acht BBLV-Isolate nachgewiesen worden, welche in zwei unterschiedliche Entwicklungslinien, A und B, eingeteilt werden können. Tollwütige Hunde sind für die überwältigende Mehrheit der schätzungsweise 59000 humanen Tollwutfälle in Asien und Afrika verantwortlich. In diesen Regionen wird die Tollwutüberwachung stark durch gesundheitspolitische und infrastrukturelle Probleme, aber auch fehlende technische Ausrüstung und Engpässe in der Tollwutdiagnostik beeinflusst. Aus diesem Grund wurden Point-of-care Tests, wie z.B. Lateral flow devices (LFD), als alternative Verfahren zu standardisierten diagnostischen Tollwuttestmethoden entwickelt, die jedoch bislang nicht ausreichend validiert sind. Die vergleichende Evaluierung sechs kommerziell erhältlicher Tollwut-LFDs ergab, dass diese Tests große Defizite hinsichtlich ihrer Sensitivität und Reproduzierbarkeit aufweisen.

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Eggerbauer, Elisa: Surveillance and pathogenicity of lyssaviruses. München 2018. Ludwig-Maximilians-Universität München, Tierärztliche Fakultät.

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