Phase-I-Metabolismus des Algentoxins Okadasäure in vitro – Identifizierung und Untersuchung toxischer Effekte der Metaboliten auf die Zelllinie HepG2

Kolrep, F.; Kittler, K.; Ehlers, A.; Hessel, S.; These, A.; Scholz, J.; Bodi, D.; Preiss-Weigert, A.; Lampen, A.

Das marine Biotoxin Okadasäure (OA) wird unter bestimmten Umweltbedingungen vonMikroalgen gebildet und akkumuliert im Darmtrakt filtrierender Schalentiere. Der Verzehr von belasteten Muscheln kann beim Menschen zu teils schweren gastrointestinalen Beschwerden führen [1]. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass OA über den Gastrointestinaltrakt aufgenommen und zur Leber transportiert wird [2]. Die Metabolite der Okadasäure besitzen ein stärkeres genotoxisches Potenzial als die Muttersubstanz [3]. Bislang gibt es aber keine Untersuchungen, die darüber hinausgehende toxische Effekte der Metabolite beleuchtet haben. Es existieren hauptsächlich Daten hinsichtlich der akuten Toxizität des marinen Biotoxins. Um die Risiken für den Menschen nach dem Verzehr von kontaminierten Muscheln jedoch besser abschätzen zu können, wurden im Rahmen dieser Studie zelluläre Effekte von in vitro erzeugten OA-Metaboliten mit denen der Muttersubstanz verglichen. Der Phase-I-Metabolismus von OA wurde in vitro sowohl mit einem Ratten- als auch einen humanen S9-Mix induziert. Der Nachweis, dass tatsächlich OA-Metaboliten gebildet worden waren, erfolgte mithilfe der LC-MS/MS Analytik. Anschließend wurde die humane hepatozelluläre Zelllinie HepG2 mit der Muttersubstanz sowie den beiden verschiedenen OA-S9-Mixen in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 300 nM behandelt. Für die Untersuchung zytotoxischer Effekte wurden zelluläre Assays wie der WST-1 Test und das xCELLigence-System (Roche, Mannheim) eingesetzt. OA hat nach Inkubation mit beiden S9-Mixen mit zunehmender Konzentration stärkere zytotoxische Effekte hervorgerufen. Dabei nahm die Zellvitalität im Vergleich zur Reinsubstanz in höherem Maße ab. Weiterhin zeigten die Ergebnisse, dass die humanen in vitro gebildeten OA Metabolite zytotoxischer waren als die Metabolite, diemit dem Ratten-S9 Mix induziert worden waren. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch die Metabolisierung von OA eineToxifizierung erfolgt. Weiterhin muss bei der Extrapolation von Tierversuchen auf humane Verhältnisse das unterschiedliche toxische Potenzial der speziesspezifischen Metabolite berücksicht werden.

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Kolrep, F. / Kittler, K. / Ehlers, A. / et al: Phase-I-Metabolismus des Algentoxins Okadasäure in vitro – Identifizierung und Untersuchung toxischer Effekte der Metaboliten auf die Zelllinie HepG2. 2011.

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