Prävalidierungsstudie zur Prüfung der toxischen Wirkung von inhalativ wirksamen Stoffen (Gase)

Lisel, G.; Bauer, M.; Berger-Preiss, E.; Gräbsch, C.; Kock, H.; Liebsch, M.; Pirow, R.; Ritter, D.; Smirnova, L.; Knebel, J.

Ziel dieses Projektes war die Prävalidierung einer Methodik zur Prüfung der toxischenWirkung von Gasen nach Direktexposition von Lungenzellen des Menschenan der Luft-Flüssigkeitsgrenzschicht (Air Liquid Interface). Unter Koordination desFraunhofer Instituts für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM Hannover)waren als weitere Prüflabore an diesem Verbundprojekt das Helmholtz-Zentrum fürUmweltforschung (UFZ Leipzig), das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR/ZEBETBerlin) und die Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAuA Berlin)beteiligt.Vier Testgase (Stickstoffdioxid (NO2), Schwefeldioxid (SO2), Ozon, Formaldehyd)sowie synthetische Luft als Negativkontrolle wurden in die erste Studie einbezogen.Als biologisches Prüfsystem diente die Lungenzelllinie A549 humanen Ursprungs,die auf mikroporösen Membranträgern an der Luft-Flüssigkeitsgrenzschicht kultiviertund verschiedenen Gaskonzentrationen bzw. synthetischer Luft ausgesetzt wurde.Nach einstündiger Exposition wurden die zytotoxische Wirkung über eine Lebendzellzahl-Messung und die gentoxische Wirkung mittels Comet-Assay erfasst.Die Zytotoxizität zeigte für alle vier Modellgase klare Dosis-Wirkungsbeziehungen.Darüber hinaus gab es eine gute Wiederholbarkeit innerhalb der Labore sowie einesehr gute Übereinstimmung in der Lage und Form der Dosis-Wirkungsbeziehungenzwischen den Laboren. Für die Entwicklung eines Prädiktionsmodells wurden dieIn-vitro-EC50-Werte mit In-vivo-LC50-Werten für Maus und Ratte aus der Literaturverglichen. Hierbei zeigte sich ein enger Zusammenhang zwischen den In-vitro- undIn-vivo-Daten.Die Auswertung gentoxischer Parameter ergab für SO2 und Formaldehyd Dosis-Wirkungsbeziehungen in allen Laboren. Hierbei konnten indirekte Hinweise für dieInduktionen von DNA-Strangbrüchen (SO2) und DNA-Protein-Vernetzungen (Formaldehyd)gefunden werden. Die logistische Regressionsanalyse lieferte keine Hinweisefür einen dosisabhängigen Effekt von NO2 und Ozon auf die Gentoxizität. SchwacheHinweise für einen gentoxischen Effekt dieser beiden Gase ergaben sich aus einermultivariaten Varianzanalyse.Vor Eintritt in die formale Validierungsphase ist eine Erweiterung der Datenbasis ineiner zweiten Prävalidierungsphase geplant.

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Lisel, G. / Bauer, M. / Berger-Preiss, E. / et al: Prävalidierungsstudie zur Prüfung der toxischen Wirkung von inhalativ wirksamen Stoffen (Gase). 2011.

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